Las nuevas tecnologías revelan la cruz

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Después de décadas de investigación científica fundamental y de descubrimiento de fármacos, la enfermedad de Alzheimer sigue siendo inescrutable e incurable, con un mínimo de progreso terapéutico. Pero en un nuevo artículo de revisión en Nature Neuroscience, los científicos del MIT escriben que al emplear la nueva capacidad de investigación de perfiles unicelulares, el campo ha logrado rápidamente conocimientos buscados durante mucho tiempo con un gran potencial tanto para explicar la enfermedad de Alzheimer como para hacer algo significativo al respecto. Al analizar esta nueva evidencia, por ejemplo, los autores muestran que las alteraciones de la enfermedad convergen en cinco áreas principales de función celular, o "vías", en cada uno de los cinco tipos principales de células cerebrales.

Las tecnologías de creación de perfiles de una sola célula producen mediciones integrales de la actividad genética en células individuales, como los niveles de ARN, que se transcribe a partir del ADN, de modo que se puedan evaluar las funciones y roles de la célula en la biología del cerebro y la patología de la enfermedad. . Las tecnologías de creación de perfiles de una sola célula van más allá de la secuenciación del genoma, que cataloga el ADN presente en la mayoría de las células de una persona, al revelar cómo cada célula utiliza de manera única ese conjunto común de instrucciones. Al estudiar la enfermedad de Alzheimer, los científicos han estado utilizando perfiles de células individuales para ver cómo varias células cerebrales, como distintos tipos de neuronas y microglia y astrocitos, actúan de manera diferente en la enfermedad en comparación con cómo se comportan en un cerebro sano.

En el artículo, el estudiante de doctorado del Departamento de Ciencias Cognitivas y del Cerebro del MIT, Mitch Murdock, y el profesor de Picower, Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y la Iniciativa del Envejecimiento Cerebral del MIT, escriben que, si bien los hallazgos de los estudios de perfiles unicelulares confirman que Los terribles efectos de la enfermedad son complejos y de gran alcance, parece que también hay cinco vías que se perturban en cada uno de los cinco tipos de células principales. Investigar estas vías, escriben, podría producir valiosos biomarcadores de enfermedades y producir objetivos significativos para la intervención terapéutica:

Para cada una de estas vías en neuronas, microglia, astrocitos, oligodendrocitos y células precursoras de oligodendrocitos, Tsai y Murdock identifican diferencias específicas en la regulación génica, encontradas en estudios de una sola célula, que ocurren significativamente en cerebros de pacientes con Alzheimer o modelos de ratones en comparación con sanos muestras de control.

Por ejemplo, Tsai y Murdock destacan más de una docena de genes, todos íntimamente involucrados en el procesamiento de lípidos, cuya expresión se altera de varias formas en varias células de la corteza prefrontal del cerebro. Para otro ejemplo, muestran que los cinco tipos de células muestran deficiencias en la reparación del ADN, aunque por la expresión modificada de diferentes genes en cada uno.

"Al identificar los tipos de células vulnerables y los programas moleculares que los generan, las intervenciones terapéuticas podrían revertir las trayectorias celulares aberrantes", escriben Murdock y Tsai en Nature Neuroscience. "Si bien muchas alteraciones transcripcionales son específicas del tipo de célula, estos cambios en última instancia podrían converger en vías de señalización compartidas entre tipos de células que podrían representar objetivos para nuevas estrategias terapéuticas".

Sin duda, señalan los autores, todavía queda mucho trabajo por hacer, tanto para refinar y mejorar las técnicas unicelulares como para explotar nuevas oportunidades relacionadas. El documento señala una serie de problemas que deben considerarse cuidadosamente al producir resultados válidos de perfiles de células individuales, incluido dónde se toman muestras de las células en el cerebro para la secuenciación, de quién y en qué condiciones. Además, no siempre es sencillo mostrar cómo los cambios en la expresión génica necesariamente afectan la biología y es aún más difícil saber si alguna intervención en particular, por ejemplo, para atacar vías alteradas de inflamación, resultará segura y efectiva como terapia.

Mientras tanto, las direcciones futuras podrían incluir hacer un mayor uso de la "transcripción espacial", que mide la transcripción de genes en las células donde están situadas dentro del cerebro, en lugar de eliminarlas para su análisis. Los estudios deben ampliarse para incorporar más muestras humanas de modo que las diferentes enfermedades y las diferencias demográficas puedan tenerse en cuenta por completo. Los conjuntos de datos deben compartirse e integrarse, escriben los autores, y se necesitan mejores comparaciones entre muestras humanas y de ratones para comprender mejor qué tan bien se superponen o no.

"El perfil de una sola célula facilita un retrato matizado de los diversos procesos celulares perturbados en el cerebro con AD", concluyen Tsai y Murdock. "Estos variados programas moleculares ayudan a explicar la divergencia entre el envejecimiento saludable y el deterioro cognitivo, y resaltan los programas moleculares específicos del tipo de célula involucrados en la EA. Los módulos de señalización central se interrumpen en múltiples tipos de células, y la manipulación de los estados celulares interrumpidos allanará el camino para nuevos oportunidades terapéuticas".

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